ثنائيات الفوسفونات
- مقدمة :
تم تصنيع البيسفوسفونات لأول مرة في ألمانيا عام 1865، وتم استخدامها كعوامل مضادة للتكلسات المنزلية، ولكن أول بيسفوسفونات تم تقديمها علاجيًا كان إيتيدرونات، في أواخر الستينيات.
يعد البايفوسفونيت علاجًا أساسيًا لنقائل العظام. تعمل بشكل رئيسي عن طريق تثبيط نشاط الخلايا الناقضة للعظم. تتواجد هذه الجزيئات في شكل فموي وحقن. يتم استخدامها في كل من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث أو في الورم النقوي المتعدد، وفي بعض حالات فرط كالسيوم الدم.
- علم الأمراض الفسيولوجية:
- إعادة تشكيل العظام:
العظم هو نسيج ديناميكي.
تعتمد عملية إعادة تشكيل العظام بشكل أساسي على نوعين من الخلايا:
- الخلايا الناقضة للعظم ، من سلالة الخلايا البلعمية، والتي تلعب دورًا في امتصاص العظام،
- الخلايا العظمية ، من سلالة الخلايا الليفية، والتي تلعب دورًا في تخليق العظام (الشكل 1).
المراحل المختلفة لإعادة تشكيل العظام (الشكل 1)
ثنائيات الفوسفونات
- نقائل العظام:
تفرز الخلايا السرطانية عوامل تعمل على تعطيل الآلية الطبيعية لعمل الخلايا العظمية والخلايا الناقضة للعظم.
- MO الانحلالي للعظم : تحفيز الخلايا السرطانية لنشاط الخلايا الناقضة للعظم وتثبيط نشاط الخلايا العظمية
- تكثيف العظم MO : ظاهرة عكسية مع تحفيز الخلايا العظمية.
تنتج الخلايا السرطانية في بيئة العظام عوامل داعمة لكسر العظام وعوامل داعمة لكسر العظام، مما يؤدي إلى خلل في التوازن بين تكوين العظام وامتصاصها.
- مكان ما قبل النقائل: إفراز العوامل القابلة للذوبان بواسطة الورم الأولي
- إعداد بؤر النقائل المستقبلية.
- تسرب الخلايا السرطانية: تجمعات الصفائح الدموية والانسدادات
- غزو الخلايا النقيلية إلى نخاع العظم.
تفرز الخلايا السرطانية عوامل بناء العظام القابلة للذوبان والتي تحفز تكاثر الخلايا العظمية والخلايا السرطانية هي (الشكل 2):
- TGFb (عامل النمو المحول)
- FGFs (عوامل نمو الخلايا الليفية)
- BMP (البروتينات المورفوجينية العظمية): BMP 2 و3 و4 و6) وهي جزء من عائلة TNF (عامل نخر الورم)،
- PSA (مستضد البروستاتا النوعي)
- يوروكيناز (uPA: منشط البلازمينوجين البولي)،
- IGFI و II (عامل نمو الأنسولين) و
- إندوثيلين 1 (ET-1)
الدائرة الملتوية لنقائل العظام (الشكل 2)
طبيعة السرطان المسؤول عن نقائل العظام
| سرطان الثدي عند النساء |
| سرطان البروستات |
| سرطان الرئة |
| سرطان الكلى عند الرجال |
| سرطان المرارة |
| أخرى: الغدة الدرقية، القولون، المثانة………….. |
- سرطان الثدي الأكثر شيوعاً عند النساء
- يعد تورط العظام هو الموقع النقيلي الأول في 20% من أشكال النقائل و80% من الانتكاسات.
- إصابة العظام، مختلطة في الغالب مع غلبة تحللية
- مواقع العظام الشوكية ثم الضلعية والطويلة
- تعمل أدوية منع الحمل على تأخير ظهور المضاعفات المرتبطة بنقائل العظام، وتحسين نوعية الحياة، ولكنها لا تعدل معدلات البقاء على قيد الحياة.
- البيسفوسفونات:
- البيسفوسفونات هي مركبات اصطناعية تشبه البايروفوسفات، ولها صلة عالية بالعظام، وهي مثبطات لامتصاص العظام عن طريق الخلايا الناقضة للعظام. تتميز جميع الأدوية المانعة للحمل ببنية مركزية تسمح بارتباطها بمصفوفة العظام المعدنية وسلسلة متغيرة تحدد فعاليتها وآثارها الجانبية وآلية عملها.
- ترتبط البايفوسفونيت بالعظام المعدنية، وتحيط بالخلايا الناقضة للعظم، وتعمل على مقاطعة العمليات الكيميائية الحيوية لامتصاص العظام.
- أنها تسبب فقدان وظيفة الخلايا العظمية وموت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج.
- آليات عمل الجزيئات المختلفة
- تتميز البايفوسفونات، والتي كانت تسمى سابقًا بالدايفوسفونات، ببنية PCP، مما يجعلها نظائر هيكلية للبيروفوسفات غير العضوي، وتتميز برابطة POP (الشكل 3).
يؤدي استبدال الأكسجين بالكربون إلى جعل الرابطة مقاومة للتحلل الأنزيمي. تتمتع البايفوسفونيت بتقارب قوي مع فوسفات الكالسيوم الصلبة.
- تعتمد الخصائص الدوائية لكل بيسفوسفونات على طبيعة السلسلتين، وتمتلك المركبات المختلفة خصائص متفاوتة اعتمادًا على بنية هاتين السلسلتين. يعمل رابط PCP، مع سلسلة R1، على الارتباط بمصفوفة العظام (خطاف العظام)، في حين تكون سلسلة R2 مسؤولة عن الخصائص البيولوجية. يتم زيادة التقارب للمعادن العظمية بواسطة الجذر الهيدروكسيلي على السلسلة R1. تزداد فاعلية البيسفوسفونات مع وجود الجذر الأميني (أمينوبيسفوسفونات).
تم تلخيص الآليات المحتملة لعمل البيسفوسفونات في الشكل 3. فهي تعمل بشكل مباشر على الخلايا الناقضة للعظم عن طريق تثبيط خصائصها الانحلالية
آلية عمل ثنائي الفوسفونات (الشكل 3)
ثنائيات الفوسفونات
تشكل العقاقير المضادة للبكتيريا فئتين دوائيتين لكل منهما آليات عمل جزيئية مختلفة.
- تمارس مضادات الامتصاص (باميدرونات، أليندرونات، إيباندرونات، زوليدرونات) تأثيرها المضاد للامتصاص عن طريق تثبيط إنزيمات مسار ميفالونات في الخلايا الناقضة للعظم، ومنع تكوين بروتينات GTPase المطلوبة لوظيفة الخلايا الناقضة للعظم. أنها تسبب فقدان وظيفة الخلايا العظمية وموت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج.
- لا تعمل عقاقير أخرى (الكلودرونات، والإيتيدرونات، والتيلودرونات) على تثبيط عملية برينيلات البروتين ولها طريقة عمل مختلفة تتضمن تكوين مستقلبات سامة للخلايا في الخلايا الناقضة للعظم أو تثبيط فوسفوريليز البروتين الثيروزيني المطلوب لنشاط إعادة امتصاص العظام.
- أهم الفوسفونات الثنائية / دواعي الاستعمال:
| عرض تقديمي | طريقة الإدارة | |
| كلودرونات | 1500 ملغ | IV 2 ساعة كل 4 أسابيع |
| باميدرونات | 90 ملغ | IV 2 ساعة كل 4 أسابيع |
| إيباندرونات | 4 ملغ | IV 2 ساعة كل 4 أسابيع |
| زوليدرونات | 4 ملغ | IV 15 دقيقة كل 4 أسابيع |
-حمض الالندرونيك. في أقراص 10 ملغ، مرة واحدة في اليوم أو 70 ملغ، مرة واحدة في الأسبوع، مرتبطة أكثر أو أقل بفيتامين د3. ويستخدم هذا الجزيء أيضًا في علاج هشاشة العظام عند الرجال.
-حمض الزوليدرونيك. في أمبولات وريدية 5 ملغ لعلاج فرط كالسيوم الدم والوقاية من الأحداث العظمية في النقائل الانحلالية للعظام والورم النقيوي. يُستخدم هذا الجزيء أيضًا في علاج هشاشة العظام عند الذكور والكورتيزون. لا ينبغي تناول هذا الجزيء في حالة انخفاض تصفية الكرياتينين إلى أقل من 35 مل/دقيقة، ويجب مراقبة وظائف الكلى لدى المرضى المعرضين للخطر. وقد تم الإبلاغ أيضًا عن الرجفان الأذيني في مرض باجيت.
– ريزيدرونات. في أقراص 5 ملغ مرة واحدة يوميا أو 35 ملغ مرة واحدة في الأسبوع مرتبطة أكثر أو أقل بفيتامين د3 أو 75 ملغ، 2 أيام متتالية، مرة واحدة في الشهر. يُستخدم هذا الجزيء أيضًا في علاج هشاشة العظام عند الذكور والكورتيزون ومرض باجيت.
– يستخدم إيباندرونات للوقاية من مضاعفات العظام لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي ونقائل العظام.
– يستخدم إيتيدرونات في العلاج الدوري لمرض باجيت أو لفقدان العظام بسبب هشاشة العظام.
– يستخدم كلودرونات في الوقاية من الأحداث العظمية في نقائل انحلال العظم والورم النقوي المتعدد.
– يستخدم التيلودرونات في العلاج الدوري لمرض باجيت.
– يستخدم الباميدرونات في علاج فرط كالسيوم الدم والوقاية من الأحداث العظمية في النقائل الانحلالية للعظام والورم النقوي، بالإضافة إلى مرض باجيت.
- الآثار الجانبية للبايفوسفونات:
- أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا مثل الحمى وآلام العضلات والصداع وآلام المفاصل. وتتراوح شدتها بين الخفيفة إلى المتوسطة، وتحدث خلال الأيام الثلاثة الأولى بعد تناول حمض الزوليدرونيك. يمكن تقليلها بتناول الباراسيتامول أو الإيبوبروفين بعد فترة وجيزة من تناول حمض الزوليدرونيك. يجب تنبيه المرضى إلى هذه الأعراض التي تظهر بعد تناول الجرعة والتي يتم ملاحظتها عادة بعد تناول البيسفوسفونات الوريدية
- تم ملاحظة ضعف وظائف الكلى بعد تناول حمض الزوليدرونيك، وخاصة في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي سابق أو عوامل خطر أخرى مثل التقدم في السن، أو الاستخدام المصاحب للأدوية السامة للكلى أو مدرات البول، أو في حالات الجفاف التي تحدث بعد تناول حمض الزوليدرونيك. نادرًا ما يحدث الفشل الكلوي الذي يتطلب غسيل الكلى أو الذي يؤدي إلى الوفاة لدى المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي كامن أو أحد عوامل الخطر الموضحة أدناه. ينبغي اتخاذ الاحتياطات التالية في الاعتبار لتقليل مخاطر الآثار الجانبية الكلوية. :- يجب قياس تصفية الكرياتينين قبل كل جرعة من حمض الزوليدرونيك.
– يمنع استخدام حمض الزوليدرونيك® في المرضى الذين يعانون من تصفية الكرياتينين < 35 مل / دقيقة (المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى) بسبب ارتفاع خطر الإصابة بالفشل الكلوي في هذه الفئة من السكان. – قد يكون الارتفاع المؤقت للكرياتينين في المصل أكبر لدى المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي سابق. – ينبغي مراعاة مراقبة مستوى الكرياتينين في المصل عند المرضى المعرضين للخطر. – يجب استخدام حمض الزوليدرونيك بحذر عند استخدامه مع الأدوية التي قد تؤثر على وظائف الكلى. – يجب على المرضى، وخاصة كبار السن والذين يتلقون العلاج المدر للبول، أن يحصلوا على ترطيب كافٍ قبل تناول حمض الزوليدرونيك. – لا يجب أن تتجاوز الجرعة الواحدة من حمض الزوليدرونيك 5 ملغ ويجب أن تكون مدة التسريب 15 دقيقة على الأقل.
- يجب علاج نقص كالسيوم الدم الموجود مسبقًا واضطرابات التمثيل الغذائي للمعادن بمكملات الكالسيوم وفيتامين د الكافية قبل البدء في العلاج بحمض الزوليدرونيك. وينبغي أن يؤخذ في الاعتبار المراقبة السريرية لهؤلاء المرضى. يوصى بتناول كميات كافية من الكالسيوم وفيتامين د بالتزامن مع تناول حمض الزوليدرونيك. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من كسر حديث في الورك ثانوي لصدمة متوسطة، فمن المستحسن إعطاء جرعة تحميل تتراوح من 50000 إلى 125000 وحدة دولية من فيتامين د عن طريق الفم أو العضل قبل التسريب الأول لحمض الزوليدرونيك.
- تمت ملاحظة الرجفان الأذيني لدى المرضى الذين عولجوا بحمض الزوليدرونيك. إن الآلية المرضية الفيزيولوجية المرتبطة بحدوث الرجفان الأذيني لدى المرضى المعالجين غير معروفة.
- نخر العظم في الفك هو آفة تصيب الغشاء المخاطي في منطقة الوجه والفكين مما يؤدي إلى كشف العظام الميتة. استمرارية لمدة تزيد عن 8 أسابيع. موقع الفك السفلي (80٪)، الفك العلوي (15٪)، في كلا الموقعين (5٪)، المسؤول سريريًا عن حركة الأسنان، فقدان الأسنان غير المبرر، التعرض المستمر للعظام، ناسور في الفم أو الجلد، نقص الحس أو التخدير. يسمح التصوير المقطعي المحوسب للفكين العلوي والسفلي بتصور العظم الإسفنجي والعظم القشري ويحدد وجود تكثيف العظم.
ثنائيات الفوسفونات
- يعتمد علاج نخر العظم في الفكين على:
مسكنات الآلام
غسول الفم بالكلورهيكسيدين
العلاج بالمضادات الحيوية (الأموكسيسيلين)
نظافة الأسنان: تنظيف الأسنان بلطف وبشكل منتظم
لا ينصح بإجراء عملية جراحية واسعة النطاق.
ثنائيات الفوسفونات
- تطور
التحسن (44%)، التدهور (28%)، الاستقرار (28%)
من الممكن حدوث انتكاسة بعد عدة سنوات من إغلاق الغشاء المخاطي في نفس المكان أو في مكان آخر.
7-توصيات بشأن العناية الفموية للمرضى الذين يعالجون بالبيسفوسفونات
1. المرضى المرشحون للعلاج بالبيسفوسفونات
أ- عند المرضى الذين يحتاجون إلى تلقي تصوير الأوعية الدموية بسبب الأمراض الخبيثة، من الضروري: – إجراء تقييم للفم والأسنان : يتم ذلك بواسطة جراح أسنان أو طبيب أسنان. – إجراء تقييم إشعاعي: يجب استكمال فحص بانوراما الأسنان بصور خلفية أو حتى ماسح ضوئي للأسنان في حالة الشك فيما يتعلق ببؤرة معدية. من الأفضل البدء بالعلاج بـBP، إذا كانت الحالة السريرية للمريض تسمح بذلك، فقط بعد أن تتحسن حالة الأسنان: من الضروري إجراء العناية اللازمة بالأسنان، والقضاء على جميع البؤر المعدية، وانتظار شفاء الأغشية المخاطية، وإذا أمكن، حتى يلتئم العظم تمامًا (120 يومًا).
ب . بالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى مراقبة ضغط الدم بسبب هشاشة العظام/مرض باجيت، يوصى بما يلي: – إجراء تقييم لصحة الفم، متبوعًا بأي رعاية أسنان ضرورية. لا ينبغي أن تؤدي هذه التدابير إلى تأخير بدء علاج ضغط الدم لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالكسور.
2. المرضى الذين عولجوا بالبيسفوسفونات دون وجود دليل على نخر العظم في المرضى الذين يتلقون البيسفوسفونات للأمراض الخبيثة، من الضروري – إجراء مراقبة الفم والأسنان: سيتم ذلك من قبل أخصائي كل 4 أشهر – اكتشاف البؤر المعدية وعلاجها باستخدام إجراءات غير عدوانية قدر الإمكان – الحد من عمليات الخلع للأسنان دون إيقاف العلاج بالبيسفوسفونات، .
. تحت تأثير التخدير الموضعي أو الإقليمي،
.بدون مضيق للأوعية الدموية، .
. تحت العلاج بالمضادات الحيوية في اليوم السابق للخلع ثم حتى الشفاء التام (يتم التقييم سريريًا وإشعاعيًا)،
. قم بتسوية الحافة السنخية وخياطة الحواف بشكل محكم
– النظر في صنع جبيرة اللثة لتثبيت الأسنان المتحركة في المرحلة 1 إلى 2، بدلا من الخلع؛
– تجنب الخلع في وجود سن مصاب بتسوس متسوس ولكن بدون حركة مرضية، وذلك بإجراء علاج الجذور (قطع تاج السن بشكل متساوي مع اللثة)، وإعادة بناء السن بالتقنيات التقليدية، مع اتخاذ الاحتياطات اللازمة لعدم تغيير الأنسجة المحيطة.
– منع علاجات أمراض اللثة الجراحية؛
– موانع زراعة الأسنان. على النقيض من ذلك، فإن وجود غرسات مدمجة بالفعل في بنية العظام لا يزيد من خطر الإصابة بهشاشة العظام. يجب الحفاظ عليها
3. المرضى الذين يعانون من نخر العظم المؤكد أ- يجب إحالة المريض إلى قسم جراحة الوجه والفكين في المستشفى
– إجراء تقييم إشعاعي (بانوراما الأسنان) من أجل تقييم مدى النخر – تجنب أي إجراء جراحي. -علاج الألم طبيا. -الاستمرار في الحفاظ على نظافة الفم بشكل صارم. ب- الشطف اليومي بمحلول مطهر. ج- يجب اعتبار العلاجات الجراحية كحد أدنى فقط. د- يجب إخبار الطبيب المعالج بالمضاعفات التي قد تنتج عن العلاج بالبيسفوسفونات. ينبغي أن يقرر الطبيب المعالج استمرار علاج ضغط الدم على أساس كل حالة على حدة.
- خاتمة :
يشكل العلاج الذي يستهدف العظام مثل البايفوسفونات العلاج المفضل لنقائل العظام بسبب تأثيره المسكن ضد الألم المبرح لنقائل العظام بالإضافة إلى دوره في تقليل الأحداث الهيكلية (الألم، الكسر المرضي، فرط كالسيوم الدم الخبيث، ضغط النخاع الشوكي) وتحسين نوعية الحياة.
يتم استخدام التيجان السنية لاستعادة شكل ووظيفة الأسنان التالفة.
يمكن أن يؤدي صرير الأسنان إلى التآكل المبكر وغالبًا ما يتطلب ارتداء جبيرة أثناء الليل.
خراج الأسنان عبارة عن عدوى مؤلمة تتطلب العلاج الفوري لتجنب المضاعفات. ترقيع اللثة هو إجراء جراحي يمكن أن يعالج انحسار اللثة. يستخدم أطباء الأسنان المواد المركبة للحشوات لأنها تتناسب مع اللون الطبيعي للأسنان.
النظام الغذائي الغني بالسكر يزيد من خطر الإصابة بتسوس الأسنان.
إن رعاية أسنان الأطفال أمر ضروري لتأسيس عادات النظافة الجيدة منذ سن مبكرة.